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CTLA-4抑制剂可以全面协同PD-1抑制剂,增强免疫系统抗

日期:2019-11-06 17:22:41      阅读:2488

癌症,这个“怪物”,似乎知道詹姆斯·艾利森是它的克星。

艾莉森十一岁时,它第一次认领了艾莉森的母亲。后来,艾莉森的哥哥和两个叔叔也死于癌症[2]。他亲属的离开并没有打败艾莉森,而是促使他开始思考一个困扰科学家很长时间的问题:为什么免疫系统不能像消除感冒一样消除癌症?

经过30多年的探索,他带领团队破解了T细胞识别和杀死癌细胞的秘密,最终导致了癌症免疫疗法的诞生。此时癌症夺去了艾莉森的生命。在短短12年间,艾莉森被前列腺癌、黑色素瘤和膀胱癌暗杀。然而,艾莉森被残忍杀害。

▲抗ctla-4抗体和抗pd-1抗体获得2018年诺贝尔癌症治疗奖

Allison和tasukuhongjo因开创性的癌症免疫疗法获得2018年诺贝尔奖,这是100年免疫混乱的结束和免疫疗法征服癌症时代的开始。

免疫疗法诞生之前,外科手术有3000年的历史,放射治疗有120多年的历史,化疗有70多年的历史。

这三种传统治疗方法被称为癌症治疗的“三驾马车”。但是这三种方法只对不到一半的癌症患者有效,超过一半的患者不能上车。

渐渐地,科学家们意识到散布在人体各处的亿万个免疫细胞已经形成了一个有效的防御系统。他们搜寻并消灭侵入人体的病原体,以及人体内的衰老或其他异常有害细胞。

直到1973年,艾莉森博士毕业的那一年,科学家们才最终识别出所有的巨噬细胞、B细胞、T细胞、自然杀伤细胞和树突细胞。从那时起,现代免疫学的新时代开始了。今年9月10日,美国科学家马克斯·库珀(max cooper)和澳大利亚科学家雅克·米勒(jacques miller)也因发现了B淋巴细胞和T淋巴细胞而获得了被称为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。

▲拉斯克奖官方网站

然而,当时科学家仍然不知道免疫细胞如何识别和杀死癌细胞,更不用说为什么免疫细胞对癌细胞视而不见。

后来,科学家们在[4-7]的T细胞表面发现了T细胞独有的抗原识别受体。T细胞识别癌细胞的方法终于找到了,但是决定T细胞是否杀死癌细胞的关键分子还没有找到。尽管cd28分子[8]后来被发现,艾利森和其他科学家发现cd28分子不应该是关键分子。

艾莉森的博士后研究员马修·克鲁玛很快找到了线索。决定T细胞是否抗癌的关键分子可能是法国科学家小组于1987年在[克隆的CTLA-4。百时美施贵宝公司的彼得·林斯利于1991年在[证实了这一发现。此外,一年后,林斯利第一个发表了抗ctla-4抗体的研究结果。他认为cd28和ctla-4合作促进了[11号细胞的增殖。

然而,艾利森并不认为林斯利已经完全解决了t细胞活化的问题。艾莉森说,有两种方法可以让汽车行驶,一种是踩油门,另一种是松开刹车。每个人都把ctla-4作为油门研究,有没有可能是刹车?

是的。

经过两三年的激烈战斗,克鲁梅尔终于在1995年证实了艾莉森的猜想:ctla-4对T细胞受体有完全相反的作用,它实际上是T细胞活性的抑制剂,也就是说ctla-4是“刹车”分子[12]。芝加哥大学的杰弗里·青石的团队也发现了这个[。

▲抗ctla-4抗体释放制动器(诺贝尔奖官方网站)

这个发现让科学家们感到惊讶,毕竟,以前很少有人想到在T细胞上会有刹车分子。命运的关键时刻又来了:这种ctla-4分子能为人类健康做些什么?

艾莉森把这个新的研究课题交给了癌症博士后研究员达纳·利奇(dana leach)。

Leach根据allison的实验设计将一组携带肿瘤的小鼠分成两组。一组注射抗ctla-4抗体,另一组作为对照组。艾莉森不敢相信最终结果:所有使用抗ctla-4抗体的小鼠都活着,肿瘤消失了。然而,在对照组小鼠中,肿瘤生长迅速,最终所有小鼠都死亡。

为了安全起见,他们又做了一次实验。此外,艾莉森这次是自己做的。艾利森知道这项研究的价值和意义,他每天都去看笼子里的老鼠,并仔细记录老鼠体内肿瘤的大小。

令艾莉森失望的是,连续好几天,所有老鼠的肿瘤都在疯狂生长,没有被抑制的迹象。几天后,正当艾莉森要放弃的时候,一个奇迹发生了:两笼老鼠的肿瘤体积在缩小,而另外两笼还在生长。

事实证明阻断ctla-4可以预防癌症。

1996年,利奇和艾利森在顶级杂志《科学[》上发表了这项重要的研究成果。

▲ 1996年论文

有了这个研究结果,艾利森结合其他研究小组的发现,复制了ctla-4的机制。

艾莉森推测ctla-4作为免疫抑制因子,可以防止免疫系统攻击正常组织[16-18];另一方面,癌细胞利用这种内置于T细胞中的免疫抑制机制来抑制T细胞的活性,并为其生存和发展提供机会。

艾莉森这时有了一个大胆的猜测。由于抗ctla-4抗体可以治愈小鼠的癌症,它也可以用于人类。

2000年,抗ctla-4抗体最终向世界展示了晚期黑色素瘤患者免疫治疗的抗癌能力。2004年,首次抗ctla-4抗体的安慰剂对照随机三期临床研究开始,这证实了抗ctla-4抗体[19]的强治疗效果。2011年,抗ctla-4抗体成为世界上第一个获准上市的免疫检查点抑制剂,标志着癌症治疗进入了免疫治疗的全新时代。

抗ctla-4抗体的成功使研究人员认识到类似ctla-4的靶肯定具有很强的抗癌潜力。

很快,1992年京都大学塔苏库洪乔团队克隆的pd-1分子吸引了众多科学家[的注意。中国免疫学家詹平河和塔苏库洪乔的研究表明,一旦pd-1分子与肿瘤细胞上的pd-l1结合,t细胞的抗肿瘤活性将消失,[21-23]。这意味着pd-1与ctla-4相似,也是T细胞的负调节因子。

▲ pd-1途径

2014年,fda批准并列出了两种抗pd-1抗体。癌症免疫疗法的时代已经到来。

在这个崭新而充满希望的时代,我们一次又一次地被免疫疗法的神奇效果所说服。

我们已经看到22%的晚期黑色素瘤患者在接受抗ctla-4抗体治疗后存活了10年以上,[19,24]。靶向pd-1/pd-l1途径的抗体也取得了良好的治疗效果,[25-27]。特别是非小细胞肺癌,在今年的世界肺癌大会上,公布了017/057将死的5年随访数据。抗pd-1抗体治疗晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率是化疗患者的5倍以上。

▲CheckMate 017/057的5年随访数据

除了兴奋之外,科学家和医生已经注意到免疫疗法的神奇效果只能挽救大约30%的晚期癌症患者,而且仍然有很大一部分患者不能从免疫疗法中获益。

一些科学家开始思考,如果抗ctla-4抗体和抗pd-1抗体一起使用,它们会解决一些问题吗?

为了解决这个问题,首先需要澄清的是抗ctla-4抗体和抗pd-1抗体的作用部位和作用机制。

让我们先看看ctla-4。从前面的介绍中,我们已经知道ctla-4是一个“刹车”分子。它作为“制动器”的过程并不复杂。

当我们的身体受到病原体或异常细胞的攻击时,抗原呈递细胞会利用它们的分子特征,进入淋巴结,激活最初的T细胞,让T细胞开始扩张军队,抵御外敌。激活到一定程度后,为了防止过度激活的T细胞伤害健康组织和细胞,最初的T细胞开始表达低水平的ctla-4,制动机制开始启动,“军事扩张”停止[31]。

此外,除了活化的T细胞外,具有免疫抑制功能的调节性T细胞已经大量表达ctla-4。

▲抗pd-1抗体和抗ctla-4抗体的作用机制不同于[28]

让我们再看看pd-1。作为另一个“制动器”,pd-1与ctla-4非常不同。首先,淋巴结中最初的T细胞不表达pd-1,但致死率较高的活化T细胞具有很高的pd-1表达水平。为了避免被这样的T细胞伤害,大多数健康的人组织细胞表达pd-l1,pd-1和pd-1的配体,只要它看到pd-l1,就会被视为朋友。

此外,许多免疫细胞也表达pd-1,如具有免疫抑制功能的调节性T细胞。

综上所述,抗ctla-4抗体主要作用于淋巴结,可解除ctla-4对T细胞活化的抑制,提高外周血活化的T细胞水平[29];它也可以结合到调节性T细胞的表面。抗pd-1抗体主要作用于外周血或肿瘤中活化的T细胞,阻断这些T细胞的pd-1与免疫细胞的pd-l1的结合,解除癌细胞对T细胞抗癌活性的抑制。它还可以激活调节性的T细胞。

抗ctla-4抗体和抗pd-1抗体的不同作用机制如何相互配合以提高抗癌效果?让我们从过去两年的研究结果开始。

▲抗ctla-4抗体和抗pd-1抗体的作用机制

大约一年前,来自新加坡sign的一个研究小组发现了一个无助的现实:肿瘤组织不仅含有杀死癌细胞的T细胞;还有大量与癌症无关的“旁观者”杀手T细胞,它们应该能够识别病毒,而这些T细胞只是“不知道”癌细胞[30]。荷兰癌症研究所的科学家证实了该迹象的发现,并进一步证实肿瘤中不到10%的杀伤性T细胞具有识别癌细胞的能力[31]。

更糟糕的是,在抗pd-1抗体治疗后,即使是这10%的杀伤性T细胞也不是主要的抗癌药物。就在两个月前,斯坦福大学医学院的科学家发现,抗pd-1抗体不能挽救在抗pd-1抗体治疗前已经进入肿瘤并且已经处于衰竭状态的肿瘤浸润的T细胞。抗pd-1抗体治疗的真正反应可能是治疗后从外周血进入肿瘤的T细胞[32]。

如果确实如此,那么抗ctla-4抗体疗法对于抗pd-1抗体提高外周血活化的T细胞水平和记忆T细胞的能力是非常大的帮助。

两者的结合使用具有比这更多的互补优势。

疾病的过度发展也是影响抗pd-1抗体治疗效果的重要原因之一。不久前,韩国科学家发现,接受抗pd-1抗体治疗的晚期非小细胞肺癌患者中,18.9%患有[病33];早在2017年,一项多癌症研究发现,甚至9%的患者在接受抗pd-1抗体治疗后死于疾病进展[34]。

这张照片来自像素。

今年4月,日本国家癌症中心的科学家揭示了超级进步背后的一些机制。他们发现抗pd-1抗体不仅影响杀死敌人的细胞毒性T细胞,还影响抑制免疫的调节性T细胞[35]。抗pd-1抗体可以增强调节T细胞增殖和免疫抑制的能力,从而抑制杀伤T细胞的抗肿瘤活性,最终导致肿瘤的过度表达。

正如我们已经提到的,这个调节细胞非常特殊。它不仅能表达pd-1,还能表达ctla-4。由于抗pd-1抗体激活它,抗ctla-4抗体能破坏调节性T细胞并抵消调节性T细胞上抗pd-1抗体的激活吗?

至少抗ctla-4抗体ipilimumab可以。这主要是由于ipilimumab的特殊设计,它是一种igg1抗体,具有强抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(adcc) [36]。这意味着这种抗ctla-4抗体可以杀死与之结合的调节性T细胞。因为ctla-4在初始T细胞中的表达水平远低于调节性T细胞,所以可以防止其被杀死[37,38]。换句话说,抗ctla-4抗体有望降低抗pd-1抗体的负面效应。

▲免疫细胞(这张照片是大卫·马克在pixabay上发表的)

事实上,根据临床数据,结合抗pd-1抗体和具有adcc功能的抗ctla-4抗体确实可以降低肿瘤高表达患者的比例[39]。

此外,具有adcc功能的抗ctla-4抗体与抗pd-1抗体已成功用于黑色素瘤[40%、肾细胞癌[41]和非小细胞肺癌[42]。

总体而言,来自顶级研究机构的上述研究均表明,抗ctla-4抗体能够诱导新生儿抗肿瘤T细胞的应答,抗pd-1抗体主要恢复T细胞的抗肿瘤作用,这是两种抗体作用机制的差异。

然而,两者之间仍有协同作用。具体而言,抗ctla-4抗体可允许外周血中有更多活化的T细胞和记忆性T细胞,而抗pd-1抗体可减轻肿瘤抑制这些T细胞的抗癌活性;抗pd-1抗体可激活调节性T细胞,而具有adcc活性的抗ctla-4抗体可去除调节性T细胞。抗ctla-4抗体也能引起肿瘤pd-l1的补偿性过表达,而抗pd-1抗体能阻断pd-l1和pd-1的结合。正是这种协同作用增强了免疫系统的抗癌效果。

最后,还有一个好消息必须提及。就在今天,抗ctla-4抗体与抗pd-1抗体联合的checkmate 227数据发表在《新英格兰医学杂志》上,这再次证实了两种单克隆抗体的联合和非小细胞肺癌的一线治疗能够使患者获得更长的总存活时间,这一益处与pd-l1表达水平[43]无关。

目前,抗ctla-4抗体联合抗pd-1抗体的临床研究还很多。在上述基础研究的支持和临床研究成功的证实下。抗ctla-4抗体与抗pd-1抗体的结合有望将免疫疗法推向另一个高峰。

* ipilimumab尚未在中国内地上市。

参考:

[1]。https://www . Washington post . com/nation/2019/03/25/Texas-scientific-was-waste-arging-immune-system-can-combat-cancer-then-he-won-nobel-prize/?noredirect =开

[2]。http://www . Washington post . com/national/health-science/cancer-combating-power-couple-tacks-missions-of-the-immune-system/2017/09/29/db 52e 514-810 e-11e 7-ab27-1a 21 A8 e 006 ab _ story . html

[3]。https://www . TMC . edu/news/2018/11/a-new-Texas-icon-James-Allison-ph-d-wins-the-nobel/

[4]。allison j p,mcintyre b w,bloch d,等.用单克隆抗体定义的鼠t淋巴瘤的肿瘤特异性抗原[j]。免疫学杂志,1982,174(3): 2293-2300。

[5]。《小鼠t细胞受体:两种t细胞杂交瘤mhc限制性受体的比较》[。cell,1983,34(3): 727-737。

[6]。钱勇,贝克尔·d·m,林德生,等。鼠t细胞受体基因的第三种类型[。自然,1984,312(5989): 31-35。

[7].yanagi y, chan a m, chin b, et al. analysis of cdna clones specific for human t cells and the alpha and beta chains of the t-cell receptor heterodimer from a human t-cell line[j]. proceedings of the national academy of s

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